前列腺癌是典型的异质性肿瘤，由于发病隐匿，加之临床筛查工作尚未普及，所以高危进展性前列腺癌及转移性前列腺癌患者所占比例较高。其中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是转移性前列腺癌中预后较好的类型，但这一阶段的患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），患者预后较差。目前，国内外多个权威指南均推荐泽珂®（醋酸阿比特龙片）用于mHSPC及mCRPC的一线治疗。本次为大家带来2例来自真实世界的病例分享，供读者交流和探讨。 病例一 病史 患者男性，78岁，主诉：前列腺特异性抗原（PSA）升高3年余。 现病史：患者3年余前体检发现PSA升高，约4.7ng/ml，后缓慢增高，未重视。2017年6月再次体检提示PSA 28.6ng/ml，外院行前列腺穿刺12针显示为前列腺腺泡腺癌，Gleason score 4+4。SPECT/CT提示全身骨转移（腰2，腰5可疑）。患者长期排尿不畅，夜尿增多（2-3次）。 直肠指诊：前列腺增大，双叶表面触及多处隆起结节质地硬，与直肠关系密切。 辅助检查 血常规：血红蛋白（Hb）126g/L，白细胞计数（WBC）4.7 x 10^9/L，血小板计数（PLT）132x10^9/L。 CT：髂血管旁淋巴结改变。 骨扫描：腰2转移腰5可疑。 图 髂血管旁淋巴结改变 图 全身骨显像 诊断结果 高危mHSPC（T3N1M1b，Gleason评分4+4=8分）。 治疗经过 2017年5月患者于外院应用5月内分泌治疗后，就诊于我院。 2017年11月患者内分泌治疗6月PSA下降至5.7ng/ml，加用原研阿比特龙1000mg联合泼尼松5mg Qd，PSA改善明显，至2020年4月，PSA下降至1.714ng/ml。 2020年7月PSA升至2.765ng/ml，遂将泼尼松换为地塞米松。 2021年4月，PSA为1.667ng/ml，月底更换国产阿比特龙。 2021年7月，PSA升至2.65ng/ml。 2021年8月，PSA为2.635ng/ml，换回原研阿比特龙。 病例分析： 本例患者为高危mHSPC患者，经内分泌治疗后，加用原研阿比特龙，PSA改善明显。国内外权威指南均推荐：醋酸阿比特龙是mHSPC患者的一线治疗方案2-4。LATITUDE研究对比了原研阿比特龙联合泼尼松（AAP）+雄激素剥夺疗法（ADT） vs 单用ADT治疗高危mHSPC患者的结果，数据显示，ADT+AAP显著延长高危mHSPC患者中位rPFS至33个月，对不同亚组的分析显示，ADT+AAP对于不同亚组高危mHSPC患者，均有一致的无进展生存期（PFS）获益，亚洲患者肿瘤转移进展风险降低近七成。原研阿比特龙组至PSA进展时间为33.2个月，对照组7.4个月，降低PSA进展风险70%。总生存期（OS）数据显示，安慰剂组中位OS为36.5个月。原研阿比特龙组为53.3个月，P值具有显著的统计学差异5。 图 LATITUDE研究结果 该患者使用原研阿比特龙32个月后，PSA显著改善，换用国产阿比特龙，PSA水平升高，这提示我们仿制药和原研药之间存在差异。原研阿比特龙是国际国内指南一线推荐治疗晚期前列腺癌的新型内分泌药物，相比仿制品，具有卓越的疗效及安全性证据。真实世界中，相比原研阿比特龙，仿制阿比特龙发生更多严重不良事件6-7。 病例提供者：马宏 教授 马宏 教授 北京医院泌尿外科 副主任医师 北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤委员会 副主委 北京抗癌协会泌尿肿瘤青年委员 北京中西医结合男科分会青年委员 中国研究型医院学会泌尿及男科冲击波学组委员 《中国性杂志》编委 北京大学医学部优秀教师 台大医院，柏林夏洛蒂医院访问学者 点评（万奔教授） 国产仿制药对于临床医生，多了可供选择的空间；对于患者，降低了部分支付压力。通常，仿制药的生物利用度在原研药生物利用度的80%~125%之内都认为两者具有生物等效性，但生物等效性在判定原则上会导致仿制药与原研药的生物利用度存在差异，而且会导致仿制药之间的生物利用度差异更大。在该病例中，患者换用国产阿比特龙后，PSA水平升高，提示生物等效性≠临床等效性8。对于部分高龄前列腺癌患者，基础合并疾病较多，生活质量普遍较差，如果非医疗原因换药，导致疾病波动及发生并发症的风险显著提高。因此，临床上应重点关注以上类型患者，谨慎权衡仿制药或原研药的选择9-12。期待未来中国制药产业技术的不断革新，国产仿制药品从品种到品质可以比肩原研药，保障更多患者获益。另外，此病例提示，阿比特龙联合治疗时，糖皮质激素的替换可带来患者的持续PSA减低。 点评专家：万奔 教授 万奔 教授 北京医院泌尿外科 主任医师 中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会 委员 中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会 委员 北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 副主任委员 北京医师协会泌尿外科专家委员会 委员 海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专业委员会 委员 中日医学科技交流协会 理事 病例二 病史 患者男性，69岁。主诉：体检发现PSA升高1周。 既往史：冠心病8年，3年前于外院行心脏冠脉支架置入术，长期口服阿司匹林和波利维抗血小板治疗。 辅助检查 实验室检查：总前列腺特异性抗原（T-PSA）149.5ng/ml。 骨扫描：右侧第3-5前肋、左侧第3/6前肋、第7后肋、第9后肋近肋椎关节处、第10胸椎、第2/5腰椎放射性摄取增高影（10处）。 前列腺MR增强：前列腺癌可能大，肿瘤突破包膜，累及精囊腺。双侧髂血管旁多发肿大淋巴结，转移可能。腰2、5椎体骨质破坏，转移可能大。 图 全身骨显像 穿刺病理：前列腺癌，12/13（+），Gleason 评分 4+5=9分，部分可见肿瘤浸润神经。 诊断结果 第一次诊断（2014年6月）：高危mHSPC（T3bN1M1）。 第二次诊断（2015年2月）：mCRPC。 治疗经过 2014年6月接受比卡鲁胺50mg Qd x 2w+戈舍瑞林10.8mg治疗。 2014年7月入组LATITUDE研究，PSA最低降至4.02 ng/ml。 2015年2月复查PSA升高至14.73 ng/ml，试验出组，揭盲，证实为安慰剂组；随后患者接受戈舍瑞林10.8mg+比卡鲁胺50mgQd，6个月后，PSA最低达到4.21 ng/ml。 2015年12月PSA升至9.12 ng/ml，停用比卡鲁胺，PSA水平于2016年2月回落至6.5ng/ml，8周后PSA再度上升至11.97ng/ml。 2016年6月患者接受阿比特龙1000mg Qd+泼尼松5mg Bid，PSA逐渐降低，最低至0.75ng/ml。 2017年11月将泼尼松5mg Bid换为地塞米松0.75mg Qd，PSA为2.36ng/ml。 2019年12月PSA水平缓慢上升到18.49 ng/ml，开始多西他赛+地塞米松方案化疗患者完成DP方案9周期化疗，PSA降至1.72ng/ml。 2020年7月患者因下腹隐痛行盆腔磁共振及PSMA-PET/CT检查示新发精囊转移灶，行放疗后，发现精囊癌灶变小，盆腔疼痛症状消失。 2020年11月PSA升高至3.4ng/ml，伴随新发后肋部疼痛，需口服镇痛药物缓解。复查PSMA和SSTR-PET/CT发现新发后肋部转移灶及多发肝脏病灶 ；行CT引导下肝脏病灶穿刺活检；病理：肝组织内见癌细胞浸润。 2020年11月23日多西他赛120mg+卡铂450mg化疗，化疗1周后出现中性粒细胞减低、血小板减低 CTCAE IV级，对症支持治疗1月后好转。 2021年1月开始应用恩杂卢胺治疗。 …… 图 前列腺癌患者不同治疗方案期间血清PSA水平变化情况 病例分析： 本例患者就诊时即发现全身多发骨转移，且Gleason评分4+5＝9分，符合高危及高肿瘤负荷mHSPC诊断，2014年7月患者入组LATITUDE研究。LATITUDE研究为一项在新确诊为高危转移性未经激素治疗的前列腺癌患者中进行的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验。最终分析显示，一线接受ADT+AAP的患者中位OS达4.5年，比一线接受ADT的患者延长16.8个月。因此，该患者无论接受单纯ADT，还是联合雄激素阻断治疗（CAB）都是不足够的，应首选推荐ADT联合阿比特龙的治疗方案。 图 LATITUDE研究结果 患者在mCRPC阶段应用阿比特龙联合泼尼松，经过数年的治疗，PSA控制良好，中间泼尼松换用地塞米松，继续维持阿比特龙使用，直至出现症状及影像进展。患者历经新型内分泌治疗等多种疗法，实现了长达7年的长期生存1。 病例提供者：米悦 教授 米悦 教授 北京大学第一医院 泌尿外科 主治医师 博士 北京大学泌尿外科研究所 擅长泌尿系肿瘤的微创治疗，前列腺增生、泌尿系结石的腔内治疗及晚期肿瘤的综合治疗。一直从事泌尿外科临床医疗、教学和科研工作。 2018年参加第32届“中国泌尿外科将才工程培训班”赴美国USC访问交流。累计发表国内核心期刊论文及SCI 论文6篇，参与撰写泌尿外科专著3部，翻译4部泌尿外科专著。 点评（张骞教授） 本例患者第一次被确诊为mHSPC，ADT治疗7个月后疾病快速进展为mCRPC。大部分高危/高瘤负荷的mHSPC患者在治疗初期ADT产生应答，但在ADT治疗9~15个月后发展为mCRPC。因此，对于高危mHSPC患者，临床应更早使用新型内分泌治疗。无论以PSA下降超过30％或50%作为界值，达到早期PSA应答（EPR）的患者预后均显著优于未达到EPR的患者。当患者进入mCRPC阶段后，应用ADT+AAP方案治疗１个月，患者PSA水平下降幅度达到73.4％，实现了EPR并且PSA较基线下降＞50%。此后该方案在近3年内持续保持肿瘤相对控制和疾病稳定状态。该患者历经新型内分泌治疗、化疗、放疗、联合化疗和新型内分泌序贯治疗，取得了较好治疗效果，实现了长期生存。 点评专家：张骞 教授 张骞 教授 北京大学泌尿外科研究所 副所长 北京大学第一医院泌尿外科 副主任 北京大学滨海医院 院长 北京大学医学部医院管理处 处长 郭应禄泌尿外科发展基金会 副理事长 中国医师协会泌尿外科分会青年委员会 副主任委员 中华医学会泌尿外科学分会微创学组 委员 国家卫计委泌尿外科内镜诊疗技术专家组 委员 中国医促会腔镜内镜分会 常委 编者手札 在转移性前列腺癌患者的治疗过程中，通过监测PSA水平和影像学检查变化，能够及时了解患者对雄激素的敏感程度和疾病的进展情况，为治疗方案的调整和预后判断提供依据。原研阿比特龙是国际国内指南一线推荐治疗晚期前列腺癌的新型内分泌药物，首选原研阿比特龙能够为患者带来明显的PSA下降和持续的疾病控制。 备注：文中醋酸阿比特龙片简称阿比特龙 参考文献： 1.米悦,等.中华泌尿外科杂志.2021;42:19-23. 2.Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline.2020. 3.European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2021. 4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®) .2021.v2.. 5.CSCO,2021 前列腺癌诊疗指南 6.https://www.fda.gov/drugs/surveillance/fda-adverse-event-reporting-system-faers 7.Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015; 16(2):152-160. 8.黄浪,等.北方药学.2011;08(8):83-84. 9.resented by Prof. Gao Xin at 2018 CACA GU annual conference, Shanghai, Dec. 8, 2018. 10.马宝杰,等.中华泌尿外科杂志.2014;000(007):554-556. 11.Cheng Y, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2019;28(11):1501–1509. 12.Holm M, et al. BMC Palliat Care. 2018 Dec 3;17(1):126.
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